肉毒桿菌素效果不如從前——是抗藥性，還是劑量與施打間隔的問題

三句話總結

• 由中和抗體造成的真正抗藥性很少見。大規模統合分析報告的抗體形成率約為0.3%，而在確認有抗體的人當中，實際上完全沒有反應的人又遠少於此。
• 覺得效果變差，常見的原因不在產品，而在劑量、施打間隔、注射位置，以及補打的習慣。與其說用什麼，不如說怎麼用、多久用一次更關鍵。
• 真正會提高抗體形成風險的條件相對明確：反覆以短於三個月的間隔施打、首次注射後三週內補打、累積劑量較大、注射與藥品處理不夠精確。因為擔心抗藥性而縮短間隔，恰恰製造了這些條件。

抗藥性這個詞，實際指的是什麼

抗藥性（Resistance）指身體對某種藥物或毒素的反應減弱或消失的現象，主要是指在反覆或長期使用的過程中，效果逐漸下降的情況。在肉毒桿菌素領域，這種狀態稱為次發性無反應（Secondary non-response），指一開始效果很好，之後隨著時間推移，反應逐漸變差。

次發性無反應的原因分為四類

• 免疫反應（形成中和抗體） — 身體為了阻斷毒素而產生抗體。
• 藥品處理失誤 — 保存或稀釋過程中出現的問題。
• 問題本身的進展 — 要處理的問題本身改變了，同樣的治療已經不夠。
• 患者本身因素的變化 — 包括正在服用的藥物、感染狀態、全身狀況的改變等。

這裡有一點值得注意：四類當中屬於免疫問題的只有一類，其餘三類都與抗體無關。可是在診間裡，只要提到反應變差，「抗藥性」這個詞幾乎就會自動冒出來。原因的範圍還沒縮小，結論就先定了。

日常說的抗藥性與醫學上的抗藥性，範圍並不相同

這個差別，正是混淆的起點。日常說的抗藥性，泛指所有覺得不如從前有效的情況。維持時間變短、左右感覺不一致、變化不如預期時，用的都是同一個詞。

而醫學上的抗藥性，指的是範圍窄得多的狀態：身體確實不再對藥物產生反應，其中與抗體有關的又只是一部分。同一個詞涵蓋的範圍不同，因此「這不是抗藥性」的說明，有時會被誤解成「效果並沒有下降」。

所以本文要探討的，不是效果有沒有下降，而是下降的原因是什麼。覺得不如從前的感受大多是真的，需要改變的是尋找原因的方向。

什麼是中和抗體

中和抗體（Neutralizing Antibodies, NAbs）是免疫系統為了阻斷進入體內的毒素所產生的抗體。這類抗體會與毒素的活性部位結合，阻礙毒素在神經肌肉接合處發揮作用，結果使治療效果全部或部分消失。

已知會誘發抗體形成的因素，包括反覆給予高劑量、給藥間隔較短，以及劑型的特性。劑型在其中確實佔有一席之地，但它只是三者之一；其餘兩項與產品無關，而是治療計畫如何設計的問題。

複合蛋白假說——哪些部分是事實

肉毒桿菌素（A型肉毒桿菌毒素）是由肉毒桿菌（Clostridium botulinum）產生的毒素。早期主要用於改善皺紋，近年來使用範圍已擴大到細紋、泛紅、控制皮脂等多個領域。

從結構上看，它由150kDa的核心神經毒素（Core Neurotoxin），以及包覆在外的約900kDa複合蛋白（Complex Proteins）組成。複合蛋白又分為血球凝集素蛋白（Hemagglutinin, HA）與非毒性非血球凝集素蛋白（non-toxic non-hemagglutinin, NTNHA）。

眾所周知，產生治療效果的是核心神經毒素。至於附著在外的複合蛋白，曾有研究指出它不參與治療效果，卻可能誘發免疫反應。這就是所謂的複合蛋白假說。

假說提出的三種途徑

• 免疫佐劑作用 — 認為複合蛋白會活化樹突細胞。
• 抗原蛋白負荷增加 — 認為進入體內的蛋白質總量增加，產生抗體的風險也隨之上升。
• 刺激發炎性細胞因子路徑 — 認為會刺激IL-6等路徑。

以這個假說為依據，劑型分成了兩條路線：去除複合蛋白、只保留核心神經毒素的劑型，以及同時含有複合蛋白的劑型。大家常聽到的「一般肉毒桿菌素」與「不會產生抗藥性的肉毒桿菌素」這種二分法，就是這樣形成的。

到這裡為止，這個說法很容易理解。如果真的有不參與效果、只會刺激免疫的部分，那麼把它去除似乎理所當然——這個邏輯在直覺上很有說服力。這也是為什麼多數人在看診時聽到這番解釋，會立刻接受。

假說與臨床結果屬於不同層次

問題出在後面。重點是，這個假說並不一定會直接導致臨床上的治療失敗。可能產生抗體與因為這些抗體而實際失去效果是兩回事。前者是免疫學上的觀察，後者是臨床結果，但這兩個層次在日常對話中常被混為一談。

實際情況是，抗體本身極為少見；效果下降時，施打間隔、劑量與注射定位才是常見得多的原因。這並不是說假說錯了，而是假說能解釋的部分，在整體中所佔的比重比想像中小。

因此，「不會產生抗藥性的肉毒桿菌素」這種說法也不準確。確實有朝著較不易產生抗體的方向設計的劑型，但說某種劑型「不會產生抗藥性」，比較像是跑在證據前面的說法。問題不在於說法本身，而在於因為相信這個說法而縮短施打間隔的判斷。

研究實際呈現的數字

在這個主題上，各項研究的結論並不一致，只挑其中一個數字來看，很容易產生誤解。我們把方向不同的資料並列來看。

劑型之間：0.3%對0.3%——差異沒有想像中大

2022年這份資料之所以特別重要，是有原因的。這是一項未接受業界資助的綜合性文獻回顧。在它之前發表的五項系統性研究中，有四項接受業界資助，也曾有人指出這些研究有偏向贊助廠商產品的傾向。

了解這一點，就能在某種程度上解釋各項研究結論不同的原因。確實有資料顯示不同劑型的免疫原性有差異，但認為沒有差異的研究也不在少數。這代表涉及資助關係的資料在解讀時需要謹慎，而不是說哪一方是錯的。

產生抗體，也不一定就沒有效果

再看一次2023年統合分析的數字。約三萬人當中，確認有中和抗體的有90人，其中實際上對治療完全沒有反應的是5人。也就是說，「有抗體」與「失去效果」之間，還有相當大的距離。

如果是美容目的、只施打少量，機率還會更低。這個範圍內報告的抗體形成比例約為0.2〜0.4%。換句話說，因為擔心抗藥性而來到診間的人，大多數其實都在這個機率之外。

不過，少見不等於不存在。千分之三這個比例，在長期反覆施打的族群中是完全可能遇到的。所以這裡的意思不是把免疫因素完全排除，而是在排查順序上把它放到後面。跳過前面那些更常見的原因，先從最罕見的原因著手，結果往往是真正的原因仍原封不動地留在那裡。

那為什麼最後還是歸咎於產品

即使數字擺在眼前，「抗藥性就是產品問題」的印象也不容易消失。這背後有它的原因。

看診時，肉毒桿菌素通常會被快速整理成幾個選項來說明，例如韓國國產或進口、一般劑型或去除複合蛋白的劑型。這樣整理是為了讓說明簡短，但聽多了，就會留下肉毒桿菌素的結果取決於選哪一種產品的印象。

何況產品看得見、有名字，還是自己可以挑選的變數。相較之下，施打間隔、累積劑量、注射位置都看不見，要回頭翻看紀錄才會浮現。注意力被那個感覺自己能掌控的變數吸引，是很自然的事，但這和它在結果中實際佔的比重是兩回事。

常聽到的兩句話

• 不管怎樣，我都要打不會產生抗藥性的那一種，因為聽說那種比較好 — 如前所述，不同劑型之間抗體形成頻率的差異，各項研究結論不一，也有資料顯示沒有差異。要斷言哪一種「比較好」，目前的證據並沒有一致指向任何一方。
• 我打的是不會產生抗藥性的那一種，所以打勤一點也沒關係 — 這句話更危險。因為不論劑型為何，短施打間隔與較大的累積劑量都被列為風險因素。為了安心而做的選擇，反而被當成增加實際風險因素的理由。

歸納起來：與常見的說法不同，抗藥性並不是由某一種產品決定的問題，而更接近劑量與施打間隔、操作方式與患者因素疊加之後的結果。劑型只是這份清單上的一行，其餘的部分長得多——這正是這個主題的核心。

那麼，究竟什麼會提高風險

肉毒桿菌素的抗藥性問題，無法只用中和抗體來解釋。已知的誘發因素整理如下。

再看一次這張表，會發現一件事：四個項目中，沒有任何一項是單由使用哪種產品來決定的。劑型特性只是眾多因素之一，其餘全都是怎麼保存，以及注射在哪裡、注射多少、多久注射一次的問題。

把四類分開來看

處理與保存是患者難以確認的部分，包括保存溫度、稀釋所用的溶液與方法，甚至搖晃程度所產生的氣泡。因為是看不見的過程，容易被忽略，但它排在這份清單的最前面。

注射手法是最直接造成結果差異的部分。肌肉定位錯了，藥雖然打進去了，對想處理的肌肉卻作用不足。注入超過所需的量，或把原本該分散注射的部位集中注入，也都被列為風險因素。

治療參數是三項一組：施打間隔短於三個月、累積劑量較大、首次給藥後三週內進行加強注射。這三項往往互相牽動，一項偏離，其餘的也容易跟著偏離。

患者因素中，混合了難以改變的部分與確認一下就好的部分。個人的免疫反應性與體質無法調整，但正在服用的藥物與感染狀態，是門診可以確認的項目。如果情況與以往不同，一併看看這部分有沒有變化會有幫助。

因此在實際診療中，先調整施打間隔、單位數與注射位置，往往比更換產品更常帶來結果的改變。也就是說，用什麼並不是重點，怎麼用、多久用一次、用在誰身上才更關鍵。

施打間隔太短、頻繁補打，為什麼是問題

上表中最常出問題的，是治療參數這一項。施打間隔與補打是患者自己會做選擇的部分，所以更是如此。

免疫系統會對反覆的刺激產生反應

同一種抗原以短間隔持續進入體內，免疫系統辨識並做出反應的機會本身就會變多。三個月以上之所以常被當作間隔的基準，原因就在這裡：反覆以短於三個月的間隔施打，被列為風險因素。

這並不是說一、兩次間隔偏短就會立刻出問題。真正的問題是短間隔變成了習慣。

補打在結構上等同於加強針

首次給藥後三週內的追加注射，在免疫學上會形成與加強注射相似的模式。這也是抗體形成的風險因素清單中，會單獨列出加強注射的原因。

覺得某一側沒打夠、想馬上再補一點，這種心情完全可以理解。只是肉毒桿菌素並不是注射後立刻見效，而是隨著時間逐漸發揮作用，太早判斷就容易覺得不夠。事先約好評估時間、到時再判斷，結果根本不需要追加注射的情況並不少見。

因為擔心抗藥性所做的選擇，反而製造了條件

這正是這個主題中最諷刺的地方。覺得效果退得快，就縮短施打間隔；覺得不夠，就去補打。結果是間隔越來越短，累積劑量越來越大。風險因素清單上的項目，就這樣一一累積起來。

因為擔心抗藥性而採取的行動，反而朝著製造抗藥性條件的方向發展。在這個過程中，如果又覺得效果更不夠，就會再次縮短間隔。切斷這個循環，應該排在更換產品之前。

三個月這個數字該怎麼理解

這裡有一個誤解值得先說清楚。三個月是不要比它更短的底線，而不是每三個月就必須打一次的時間表。如果效果還在，把間隔拉長並不會造成問題，從累積劑量的角度來看反而較為有利。

事先在行事曆上寫好下一次施打的日期，到了那天不論狀態如何都去打，這種做法我們並不建議。越是長期反覆施打的人，每次都重新判斷現在是否需要的習慣，對減少總量的幫助越實際。

看待累積劑量的方式

如果只打額頭、眉間、眼周這類小劑量就能完成的部位，總量負擔並不大。相反地，像斜方肌、小腿這類用量較大的療程，以及像微滴肉毒桿菌素這類需要大面積反覆施打的療程，則更建議把每次的單位數與累積量一起記錄下來再做規劃。這不是說要避開這些療程，而是它們屬於更需要守住施打間隔的情況。

效果下降時的排查順序

順序很重要。更換產品應該排在清單的最後，而不是最前面。

• 1. 最近的施打間隔是否短於三個月 — 要看的是是否反覆偏短，而不是偶爾一次。把最近幾次的日期列出來，大多一看就知道。
• 2. 是否把補打當成了習慣 — 如果每一次都在首次注射後三週內追加注射，這件事本身就該列入檢查。
• 3. 注射位置是否正確 — 同樣是下顎角，咬肌的形狀、厚度與附著範圍因人而異；額頭與眉間的肌肉走向也是如此。位置偏了，不論劑量多少，都會覺得效果變弱。
• 4. 劑量是否不足 — 肌肉較厚、力量較強時，同樣的單位數可能不夠。不一定是沒效，而可能是打得偏少。
• 5. 正在服用的藥物或身體狀況是否改變 — 肌肉鬆弛劑、部分抗生素、抗心律不整藥物等與神經肌肉傳導有關的藥物，以及感染狀態等，都屬於這一項。

這個順序是有理由的。前兩項只要有紀錄，馬上就能確認。把每次的日期列出來、標出有沒有補打，幾分鐘內就能分辨是需要懷疑抗藥性的情況，還是單純間隔偏短。實際上，在這一步就能釐清的情況最多。

第3項與第4項需要在門診當面確認。肌肉的形狀與厚度光看照片或描述很難判斷，要透過觸診確認，才能找出符合目前肌肉狀態的位置與劑量。這裡要區分的是打得偏少與沒有效果。這兩種狀態感覺相似，處理方式卻完全相反。

第5項容易被忽略。如果治療條件沒變、只有結果變了，那麼改變的可能是身體這一端。我們會一併確認這段期間是否開始服用新的藥物，或是否曾感冒、感染。

如果這五項都檢查並調整過，反應仍未恢復，那時才考慮更換劑型。因為有報告指出，對含複合蛋白的劑型完全沒有反應的人，換成去除複合蛋白的劑型後，反應恢復了。不過在順序上，這是最後才出的牌，而不是一開始就出的牌。

為什麼要守住順序？道理很簡單：只換產品，卻讓施打間隔與注射位置維持原樣，換了產品之後，同樣的事仍可能重演。

不是抗藥性，卻感覺像沒效的情況

除了上面五項，還有另一條線索：間隔守住了，位置也對，劑量也夠，期待的變化就是沒有出現。這時可能不是治療本身的問題，而是治療處理的對象與目前的問題對不上。

動態紋與靜態紋並不相同

肉毒桿菌素是減弱肌肉力量的藥物，因此對做表情時才出現的動態紋效果良好。相反地，靜止時也存在的紋路，就不只是肌肉的問題，皮膚本身的摺痕與真皮的變化也都參與其中。

最初幾次很滿意，從某個時間點開始覺得不夠的情況，有相當一部分屬於這一類。部位還是同一個部位，但皺紋的性質已經改變，並不是藥物沒有作用了。

確認方法並不難：把表情完全放鬆，看看那個位置是否還留有線條。放鬆後就消失的線條，接近肉毒桿菌素能處理的範圍；放鬆後依然存在的線條，則代表肌肉以外的因素也參與其中。這種情況下，只靠提高劑量，往往達不到想要的改變。

問題所在的層次改變了

有些人過去打咬肌肉毒桿菌素時，輪廓修飾得很好，幾年後卻對同樣的療程不再滿意。這時要確認的是，現在讓輪廓變模糊的原因是否仍然是肌肉的體積。隨著時間過去，皮膚與皮下組織的鬆弛有時會佔更大的比重；在這種狀態下，即使提高肉毒桿菌素的劑量，也不容易出現想要的變化。

如果沒有做出這個區分，處理方向就會偏掉。鬆弛才是主因，卻去提高劑量，結果效果沒有太大改變，只有累積劑量不斷增加。

ABLE皮膚科在這類情況下，會先區分層次再決定方法。作用於SMAS層的Ulthera Prime 音波拉提（高強度聚焦超音波）、處理真皮與皮下整體緊緻的Density 電波（序列式電波）、處理脂肪層體積的Onda 微波、兼顧膠原蛋白刺激與舒緩的Olewave，以及填補凹陷處的玻尿酸填充，我們會從中選擇與目前原因所在層次相符的方式。反應與維持時間因人而異。

期待值本身提高了的情況

這種情況不多，但確實存在：與首次治療前的狀態相比已經明顯不同，比較的基準卻在不知不覺中，換成了剛治療完、效果最明顯的那個時間點。這時與其換藥，不如先確認彼此是拿什麼在比較，這才是對話的起點。

歸納起來，在把沒效的原因歸咎於產品之前，應該先確認現在的問題在哪一層。

ABLE皮膚科的確認順序

有人因為肉毒桿菌素效果不如從前而來看診時，我們不會先談產品。要先確認的是以下這些項目，之後的計畫再依結果來決定。

• 過去的施打紀錄 — 整理每一次的日期與間隔、部位、單位數，以及是否補打。在這一步就找出原因的情況最多。
• 重新確認注射位置 — 直接確認肌肉的形狀、厚度與附著範圍，重新決定符合目前肌肉狀態的位置與深度。
• 最低有效劑量與分點注射 — 基本原則是把所需的量分開、準確地打在該打的位置。提高劑量，是確認位置與層次之後的事。
• 處理流程標準化 — 保存與稀釋、減少氣泡的步驟，以及注射手法都維持一致。
• 用藥與身體狀況 — 一併確認可能影響神經肌肉傳導的藥物，以及身體狀態的變化。

關於劑型，我們是這樣說明的：含複合蛋白的劑型與去除複合蛋白的劑型都可以使用；在難以避免短間隔施打的情況，或總量較大、需要大面積反覆施打的療程中，也會把後者列為選項。但這並不代表可以打得更勤。不論劑型為何，施打間隔與累積劑量的標準都同樣適用。

另外，我們會先約好評估的時間。不在剛治療完時判斷，而是到約定的時間點一起確認，再做調整。有了這個約定，就能減少在覺得效果不夠的那段期間急著追加注射的情況。效果的程度與維持時間因人而異。

最後用一句話歸納：抗藥性與其說是產品的問題，不如說更接近劑量與施打間隔、操作方式與患者因素疊加之後的結果。如果您擔心抗藥性，建議在挑選劑型之前，先檢查施打間隔、補打習慣，以及注射位置與劑量的規劃。

從看診到療程

由皮膚科專科醫師鄭敬默院長親自看診並執行療程。看診時確認問題所在的層次、決定儀器與參數後，由同一位醫師接著進行療程；本院沒有由諮詢人員推薦療程項目的制度。

療程次數、間隔、維持保養的時機與費用，都會在首次療程前與您一起確認。