肉毒素不如从前 — 是耐药性，还是剂量与治疗间隔的问题

三句话总结

• 由中和抗体导致的真正耐药很少见。大规模荟萃分析中，抗体形成率报告为0.3%左右，而在确认有抗体的人当中，实际毫无应答的又远少于此。
• 觉得效果变差的常见原因不是产品，而是剂量、治疗间隔、注射位置，以及补打的习惯。用什么，不如怎么用、多久用一次来得关键。
• 真正会提高抗体形成风险的条件相对明确：短于三个月的间隔反复出现、首次注射后三周内的补打、较大的累积剂量、不准确的注射与操作。因为担心耐药而缩短间隔，恰恰制造了这些条件。

耐药这个词实际指的是什么

耐药（Resistance）指的是机体对某种药物或毒素的反应减弱或消失的现象，主要指在反复或长期使用的过程中效果逐渐下降的情况。在肉毒素中，这种状态被称为继发性无应答（Secondary non-response），指的是起初效果很好，随着时间推移应答逐渐变差的状态。

继发性无应答的原因分为四类

• 免疫反应（中和抗体形成） — 身体为阻断毒素而产生抗体的情况。
• 药物操作失误 — 保存或稀释过程中出现的问题。
• 状态本身的进展 — 要处理的问题本身发生了变化，同样的治疗已经不够。
• 患者方面因素的变化 — 包括正在服用的药物、感染状态、全身状况的变化等。

这里有一点值得注意。四类当中属于免疫问题的只有一类，其余三类与抗体毫无关系。可是在诊室里，只要提到应答变差，耐药这个词几乎就会自动跟上。原因还没缩小范围，结论就先定下了。

日常语中的耐药与医学上的耐药，范围并不相同

这个差别正是混淆的起点。日常说的耐药，泛指一切觉得不如从前有效的情况。维持时间变短时、左右感觉不一致时、变化不如预期时，用的都是同一个词。

而医学上说耐药，指的是范围窄得多的状态：身体确实不再对药物产生应答，而其中涉及抗体的又只是一部分。同一个词指向的范围不同，因此"这不是耐药"的说明，有时会被误解为"效果并没有下降"。

所以本文想探讨的问题，不是效果有没有下降，而是下降的原因是什么。觉得不如从前的感受大多是真实的，需要改变的是去哪里寻找原因。

什么是中和抗体

中和抗体（Neutralizing Antibodies, NAbs）是免疫系统为阻断进入体内的毒素而产生的抗体。这类抗体会结合到毒素的活性位点，阻碍毒素在神经肌肉接头处发挥作用，结果是治疗效果完全或部分消失。

已知诱导抗体形成的因素包括反复的大剂量给药、较短的给药间隔，以及剂型的特性。剂型在其中确实占有一席。但它只是三者之一，其余两项与产品无关，而是治疗方案如何设计的问题。

复合蛋白假说 — 哪些部分是事实

肉毒素（A型肉毒毒素）是肉毒杆菌（Clostridium botulinum）产生的毒素。早期主要用于改善皱纹，近年来使用范围扩展到细纹、泛红、抑制皮脂等多个领域。

从结构上看，它由150kDa的核心神经毒素（Core Neurotoxin）和包裹在外的约900kDa的复合蛋白（Complex Proteins）组成。复合蛋白又分为血凝素蛋白（Hemagglutinin, HA）与非毒性非血凝素蛋白（non-toxic non-hemagglutinin, NTNHA）。

众所周知，参与治疗效果的是核心神经毒素。而附带其上的复合蛋白，曾有研究结果指出它不参与治疗效果，却可能诱导免疫反应。这就是所谓的复合蛋白假说。

假说提出的三条路径

• 免疫佐剂作用 — 认为复合蛋白会激活树突状细胞。
• 抗原蛋白负荷增加 — 认为进入体内的蛋白总量本身增加，产生抗体的风险随之上升。
• 刺激炎症性细胞因子通路 — 认为会刺激IL-6等通路。

以这个假说为依据，剂型分成了两条路线：去除复合蛋白、只保留核心神经毒素的剂型，以及一并含有复合蛋白的剂型。人们常说的普通肉毒素对比不产生耐药的肉毒素这一框架，就是这样形成的。

到这里为止，这个说法容易理解。如果确实存在不参与效果、只刺激免疫的部分，那么把它去掉更好，这个逻辑在直觉上很有说服力。这也是面诊中听到这番解释后，大多数人会立刻接受的原因。

假说与临床结果处在不同层面

问题出在后面。重要的是，这个假说并不总是直接导致临床上的失败。可能产生抗体与因为这些抗体而实际失去效果，是两回事。前者是免疫学上的观察，后者是临床结果，但这两个层面在交谈中常常被合并成一个。

实际情况是，抗体本身极为少见，而在效果下降这个问题上，治疗间隔、剂量与靶点定位是常见得多的原因。这不是说假说错了，而是说假说所能解释的部分，在整体中所占的比重比想象的要小。

因此，不产生耐药的肉毒素这种说法也并不准确。存在着朝向更不易产生抗体这一方向设计的剂型，但说某种剂型不会产生耐药，更接近于跑在证据前面的表述。问题不在于某一个说法本身，而在于因为相信这个说法而缩短治疗间隔的判断。

研究实际给出的是什么数字

这个话题各项研究的结论并不一致，只摘取其中一个数字来读容易产生误解。我们把方向不同的资料并排来看。

0.3%对0.3% — 剂型差异并不像想象中那么大

2022年的这份资料之所以格外重要，是有原因的。这项回顾是未接受业界资助的综合性回顾。在它之前发表的五项系统性研究中有四项接受了业界资助，也曾有人指出这些研究存在偏向资助方产品的倾向。

了解这一点之后，就能在一定程度上解释为什么各项研究的结论不同。确实存在某些剂型免疫原性更低的数据，但认为没有差异的研究也不在少数。这意味着涉及资助关系的资料在解读时需要谨慎，而不是说哪一方是错的。

产生了抗体，也未必就不起效

再看一次2023年荟萃分析的数字。约三万人当中，确认有中和抗体的为90人，其中实际对治疗毫无应答的为5人。这意味着"有抗体"与"失去效果"之间，存在相当大的距离。

如果是美容目的、只打少量的情况，概率还会更低。在这个范围内报告的抗体形成比例约为0.2〜0.4%。也就是说，在诊室里担心耐药而来的人，大多数实际上处在这个概率之外。

不过，少见并不等于不存在。千分之三这个比例，在长期反复治疗的人群中是完全可能遇到的数字。所以这里的意思不是把免疫因素完全排除，而是在排查顺序上把它放到后面。跳过前面那些更常见的原因，从最少见的原因先着手，结果往往是原因原封不动地留在那里。

那么为什么最后还是归结到产品上

即便数字摆在这里，耐药就等于产品问题的认知也不容易消散。这其中有它自身的原因。

面诊时，肉毒素通常会被快速整理成几个选项来讲解，比如国产还是进口、普通剂型还是去除复合蛋白的剂型。这样整理是为了把说明讲得简短，但反复听下来，就会留下肉毒素的结果由产品选择决定的印象。

何况产品看得见、有名字，还是可以自己挑选的变量。相比之下，治疗间隔、累积剂量、注射位置都看不见，要回头翻记录才会显现出来。注意力流向那个感觉自己能掌控的变量是很自然的事，但这与它在结果中实际占的比重是两回事。

经常遇到的两句话

• 我一定要打不产生耐药的肉毒素，因为那个更好 — 如前所述，不同剂型之间抗体形成频率的差异，各项研究结论不一，也有资料报告没有差异。要支撑"更好"这样的断言，证据并没有集中到某一侧。
• 我打的是不产生耐药的肉毒素，所以打得勤一点也没关系 — 这句话更危险。因为短治疗间隔与较大的累积剂量，与剂型无关，都被归为风险因素。为求安心而做的选择，反而被当作增加实际风险因素的依据。

归纳起来是这样：与常见的说法不同，耐药并不是由某一种产品决定的问题，而更接近剂量与治疗间隔、操作方式与患者因素叠加之后的结果。剂型是这份清单上的一行，而其余的行要长得多，这正是这个话题的核心。

那么究竟什么会提高风险

肉毒素耐药的问题，无法只用中和抗体来解释。把已知的诱发因素整理出来，是下面这样。

再看这张表，有一点会浮现出来。四栏之中，没有任何一项是由使用了哪种产品单独决定的。剂型特性只是众多因素之一，其余全都是怎么保存，以及在哪里注射、注射多少、多久注射一次的问题。

把四类分开来看

操作与保存是患者难以确认的领域。保存温度、稀释所用的溶液与方法，乃至摇晃程度所产生的气泡，都包含在内。因为是看不见的过程，容易被略过，但它是这份清单的第一行。

注射手法是最直接造成结果差异的部分。肌肉定位错了，药是打进去了，对想要处理的肌肉却作用不足。注入超出所需的量，以及把本该分散注射的位置集中注入，也都被归为风险因素。

治疗参数是三项一组：治疗间隔短于三个月、累积剂量较大、首次给药后三周内进行加强注射。这三项往往彼此牵连，一项偏离，其余的也容易跟着偏离。

患者因素里混杂着难以改变的部分和确认一下就好的部分。个人的免疫反应性与体质不是可调节的对象，而正在服用的药物与感染状态则是门诊可以确认的项目。如果与以往不同，一并看看这部分有没有变化会有帮助。

因此在实际诊疗中，比起更换产品，先修正治疗间隔、单位数与注射位置，更常带来结果的改变。也就是说，用什么，不如怎么用、多久用一次、用在谁身上来得关键。

短治疗间隔与频繁补打，为什么是个问题

上表中最常出问题的一项是治疗参数。治疗间隔与补打是患者自己要作选择的部分，所以更是如此。

免疫会对反复的刺激作出反应

同一种抗原以短间隔持续进入，免疫系统识别并作出应对的机会本身就变多了。三个月以上这一间隔之所以被当作基准来提及，原因就在这里：短于三个月的间隔反复出现，被归为风险因素。

这并不是说一两次间隔偏短就会立刻出问题。真正成为问题的是短间隔变成了习惯。

补打在结构上与加强针相同

首次给药后三周内的追加注射，在免疫学上会形成与加强注射相似的模式。这也是抗体形成风险因素清单里单独列出加强注射的原因。

觉得一侧没打够、想马上再补一点，这份心情完全可以理解。只是肉毒毒素并非注射后立刻起效，而是随着时间推移作用逐渐显现，因此过早判断容易觉得不够。事先约定好评估时间、到时再判断，追加注射本身变得没有必要的情况并不少见。

因为担心耐药而作的选择，反而制造了条件

这里就是这个话题中最具讽刺意味的结构。觉得效果消退得快，就会缩短治疗间隔；觉得不够，就会去补打。结果是间隔越来越短，累积剂量越来越大。风险因素清单上的项目，就这样原样堆积起来。

因为担心耐药而采取的行动，反而朝着制造耐药条件的方向起作用。而在这个过程中如果觉得效果更不够，又会再次缩短间隔。切断这个循环，要排在更换产品之前。

三个月这个数字该怎么理解

这里有一个误解值得先说清楚。三个月是不要比它更短的底线，而不是每三个月必须打一次的时间表。如果效果还在，把间隔拉得更长并不会造成问题，从累积剂量的角度看反而更好。

事先在日历上写下下一次治疗的日期、到了那天不管状态如何都去打，这种做法我们并不推荐。越是长期持续反复治疗的人，每一次都重新判断现在是否需要的习惯，对减少总量的作用越实在。

看待累积剂量的标准

如果只打额头、眉间、眼周这类小剂量就能完成的部位，总量负担并不大。相反，像斜方肌或小腿那样用量较大的治疗，以及像水光肉毒那样需要在大面积上反复进行的治疗，则更建议把每次的单位数与累积量一并记录下来再作规划。这不是说这些治疗要回避，而是说它们属于需要把治疗间隔守得更清楚的情况。

效果下降时的排查顺序

顺序很重要。更换产品应该在清单的最后一行，而不是第一行。

• 1. 最近的治疗间隔是否短于三个月 — 看的是有没有反复偏短，而不是偶尔一次。把几次的日期列出来，大多立刻就能看出来。
• 2. 是不是把补打当成了习惯 — 如果每一次都有首次注射后三周内的追加注射，这件事本身就该纳入排查。
• 3. 注射位置对不对 — 同样是下颌角，咬肌的形态、厚度与附着范围因人而异。额头与眉间的肌肉走行同样如此。位置偏了，无论剂量多少，效果都会感觉变弱。
• 4. 剂量是不是不够 — 肌肉较厚、力量较强时，同样的单位数可能不够。未必是不起效，而可能是打得偏少。
• 5. 正在服用的药物或身体状况有没有变化 — 肌肉松弛剂、部分抗生素、抗心律失常药这类参与神经肌肉传递的药物，以及感染状态等，都属于这一项。

这个顺序是有理由的。前两项只要有记录就能立刻确认。把每次的日期列出来，标出有没有补打，是需要怀疑耐药的情况，还是单纯间隔偏短的情况，几分钟内就能分辨。实际上，在这一步就能厘清的情况最多。

第3项与第4项需要在门诊当面确认。肌肉的形态与厚度仅凭照片或描述难以判断，要通过触诊确认，才能得出与现在的肌肉相匹配的位置与剂量。这里要区分的是打得偏少与不起效。这两种状态感觉相似，应对方式却完全相反。

第5项容易被忽略。如果治疗条件没变而只有结果变了，那么变化的可能是身体这一侧。我们会一并确认这期间是否新开始服用了什么药，是否有过感冒或感染。

如果这五项都梳理并调整过，应答仍未恢复，那时才考虑更换剂型。因为有报告显示，在含复合蛋白的剂型上毫无应答的人，换成去除复合蛋白的剂型后应答回来了。不过在顺序上，这是最后一张牌，不是第一张。

为什么要守住顺序，道理很简单：只换产品而把治疗间隔与注射位置原样留着，换了产品之后仍有可能重演同样的事。

并非耐药，却感觉像不起效的情况

除了上面那五项，还有另外一条线索：间隔守住了，位置也对，剂量也够，可期待的变化就是没有出现。这时可能不是治疗本身的问题，而是治疗所处理的对象与当下的问题错位了。

动态纹与静态纹并不相同

肉毒素是减弱肌肉力量的药物，因此对做表情时才折出来的动态纹作用良好。相反，静止时也刻在那里的纹路，就不只是肌肉的问题了，皮肤本身的折叠与真皮的变化也一并参与其中。

最初几次很满意、从某个时点开始觉得不够的情况，相当一部分属于这一类。部位还是同一个部位，但皱纹的性质已经变了，并不是药物不起作用了。

确认的方法并不难：把表情完全放松，看看那个位置还有没有线条留下。放松后就消失的线条，接近肉毒毒素所处理的范围；放松后依然存在的线条，则意味着肌肉以外的因素也在一并参与。这种情况下，仅靠提高剂量往往达不到想要的改变。

问题所在的层次发生了变化

有些人过去做咬肌肉毒素时轮廓收得很好，几年后却对同样的治疗不再满意。这时要确认的是，现在让轮廓变模糊的原因是否仍然是肌肉的体积。随着时间推移，皮肤与皮下组织的松弛有时会占更大比重，在那种状态下即使提高肉毒毒素的剂量，也不容易出现想要的变化。

如果没有做出这个区分，应对就会错位。松弛才是主因却去提高剂量，结果是效果没有太大改变，只有累积剂量在增加。

ABLE皮肤科在这类情况下会分层来决定手段。针对SMAS层的超声刀 Ulthera Prime（高强度聚焦超声）、处理真皮与皮下整体收紧的Density（序贯射频）、处理脂肪层体积的Onda（微波）、兼顾胶原刺激与镇静的Olewave，以及托起凹陷处的填充剂，我们从中选择与当下原因所在层次相匹配的那一项。应答与维持时间存在个体差异。

期待值本身长高了的情况

这种情况不算多，但确实存在：与第一次治疗前的状态相比明显不同了，可比较的对象不知不觉换成了治疗刚做完时最好的那个时点。这时与其换药，不如先把在和什么作比较这件事对齐，那才是对话的起点。

归纳起来，在把不起效的原因归到产品上之前，应该先确认现在的问题在哪一层。

ABLE皮肤科遵循的顺序

当有人因为肉毒素效果不如从前而来时，我们不会先谈产品。先要确认的是那些项目，之后的计划再根据结果来定。

• 既往治疗史 — 梳理每一次的日期与治疗间隔、部位、单位数、有无补打。在这一步显现出原因的情况最多。
• 重新确认注射位置 — 直接确认肌肉的形态、厚度与附着范围，重新定出与现在的肌肉相匹配的位置与深度。
• 最小有效剂量与分次注射 — 以把所需的量分开、准确地打进该打的位置为基本。提高剂量是确认了位置与层次之后的事。
• 操作的标准化 — 保存与稀释、减少气泡的过程以及注射手法都保持一致。
• 用药与身体状况 — 一并确认可能参与神经肌肉传递的药物与状态的变化。

关于剂型，我们是这样说明的：含复合蛋白的剂型与去除复合蛋白的剂型都可以使用；在短治疗间隔难以避免的情况下，或总量较大的治疗、需要在大面积上反复进行的治疗中，也会把后者列入选项。但这并不意味着可以打得更勤。与剂型无关，治疗间隔与累积剂量的标准同样适用。

另外，我们会先约定评估的时间。不在治疗刚做完时判断，而是到约定的时点一起确认，那时再作调整。有了这个约定，就能减少在觉得效果不够的那段时间里急着追加注射的情况。效果的程度与维持时间存在个体差异。

最后用一句话归纳：耐药与其说是产品的问题，不如说更接近剂量与治疗间隔、操作方式与患者因素叠加之后的结果。如果您担心耐药，建议在挑选剂型之前，先检查治疗间隔、补打习惯，以及注射位置与剂量的设计。

从面诊到治疗

由皮肤科专科医生亲自面诊，确认问题所在的层次，定下仪器与参数之后，由同一位医生接着完成治疗。这里没有咨询顾问来推荐项目的机制。

次数、间隔、维持的时间点与费用，都在首次治疗前一起确定。