ボトックスが効きにくいと感じたら — 耐性か、用量・施術間隔か

3行まとめ

• 中和抗体による本当の耐性はまれです。大規模なメタ分析で抗体の形成率は0.3%程度と報告され、抗体が確認された方のなかでも実際に反応がなかった例はそれよりはるかに少数でした。
• 効果が落ちたという感覚のよくある原因は、製剤ではなく用量・施術間隔・注入位置、そしてリタッチの習慣です。何を使うかよりも、どのように、どのくらいの頻度で使うかのほうが大きく働きます。
• 抗体形成のリスクを実際に上げる条件は比較的はっきりしています。3か月より短い間隔の繰り返し、初回後3週間以内のリタッチ、大きな累積の用量、不正確な注入と取り扱いです。耐性が心配で間隔を詰める選択が、かえってその条件をつくります。

耐性という言葉が実際に指しているもの

耐性（Resistance）とは、特定の薬剤や毒素に対する生体の反応が減る、あるいは失われる現象を指します。繰り返し、あるいは長期間使うなかで効果がしだいに落ちていく場合を主に指しています。ボトックスではこうした状態を二次無効（Secondary non-response）と呼びます。はじめはよく効いていたのに、時間とともに反応が落ちていく状態のことです。

二次無効の原因は4つに分かれます

• 免疫反応（中和抗体の形成） — 体が毒素を止めるために抗体をつくり出す場合です。
• 薬剤の取り扱いの誤り — 保管や溶解の過程で生じる問題です。
• 状態の進行 — 扱おうとしている問題そのものが変わり、同じ施術では足りなくなった場合です。
• 患者さん側の要因の変化 — 服用中のお薬、感染の状態、全身のコンディションの変化などが含まれます。

ここで目を向けたい点があります。4つのうち免疫の問題はひとつだけで、残りの3つは抗体とまったく関係がありません。それなのに診察室では、反応が落ちたという話が出ると、ほぼ自動的に耐性という言葉がついてきます。原因を絞り込む前に結論だけが決まってしまうわけです。

日常語の耐性と医学的な耐性は範囲が違います

この違いが混乱の出発点です。日常で使う耐性は、以前より効きにくい気がするすべての状況を指します。持続が短くなったときも、左右が違って感じられるときも、期待したほど変わらなかったときも、同じ言葉を使います。

一方、医学的に耐性というときは、はるかに狭い状態を意味します。体が薬剤に対して実際に反応しなくなった状態のことで、そのなかでも抗体が関わるのはさらに一部です。同じ言葉でも指す範囲が違うため、耐性ではありませんという説明が、効果が落ちていないという話として誤って伝わってしまうこともあります。

ですからこの記事で扱いたい問いは、効果が落ちたかどうかではありません。落ちた理由が何なのかです。以前のようではないという感覚はたいてい事実であり、変わるべきなのは、その原因をどこに探しに行くかです。

中和抗体とは何か

中和抗体（Neutralizing Antibodies, NAbs）は、体に入ってきた毒素を止めるために免疫系がつくり出す抗体です。この抗体は毒素の活性部位に結合し、毒素が神経筋接合部に作用できないように妨げます。その結果として、治療効果が完全に、あるいは部分的に失われます。

抗体の形成を誘導する要因としては、繰り返しの高用量投与、短い投与間隔、そして製剤の特性などが知られています。ここで製剤がひとつの位置を占めているのは確かです。ただし3つのうちのひとつにすぎず、残りの2つは製品ではなく施術をどう設計したかの問題です。

複合タンパク質の仮説 — どこまでが事実か

ボトックス（A型ボツリヌス毒素）は、ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）がつくり出す毒素です。初期にはしわの改善のために使われていましたが、近年では小じわ、赤み、皮脂の抑制など、さまざまな領域へと使用の範囲が広がってきました。

構造を見ると、150kDaの中心となる神経毒素（Core Neurotoxin）と、それを取り囲む約900kDaの複合タンパク質（Complex Proteins）で構成されています。複合タンパク質はさらに、赤血球凝集素タンパク質（Hemagglutinin, HA）と、非毒性非赤血球凝集素タンパク質（non-toxic non-hemagglutinin, NTNHA）に分かれます。

治療効果に関わるのは中心となる神経毒素であることがよく知られています。そしてそこに付随する複合タンパク質は、治療効果には関わらないまま免疫反応を誘導しうるという研究結果がありました。これを複合タンパク質の仮説と呼びます。

仮説が示した3つの経路

• 免疫補助剤としての役割 — 複合タンパク質が樹状細胞を活性化させるという説明です。
• 抗原となるタンパク質の負荷の増加 — 体に入るタンパク質の量そのものが増えることで、抗体ができるリスクが上がるという説明です。
• 炎症性サイトカイン経路の刺激 — IL-6などの経路を刺激するという説明です。

この仮説を根拠に、製剤は2つの系統に分かれることになります。複合タンパク質を取り除いて中心となる神経毒素だけを残した製剤と、複合タンパク質を一緒に含む製剤です。よく言われる一般的なボトックス対、耐性のできないボトックスという構図は、ここから生まれました。

ここまでは理解しやすい話です。効果には関わらないまま免疫だけを刺激する部分があるなら、それを取り除くほうがよいという論理は、直感的に説得力があります。ご相談でこの説明を聞くと、たいていの方がすぐに納得される理由でもあります。

仮説と臨床の結果は別の層にあります

問題はその先です。大切なのは、この仮説が常に臨床上の失敗に直結するわけではないという点です。抗体ができうるということと、その抗体のせいで実際に効果が失われるということは別の話です。前者は免疫学的な観察で、後者は臨床の結果ですが、この2つの層は会話のなかでしばしばひとつにまとまってしまいます。

実際には、抗体そのものがごくまれであり、効果が落ちたという問題では施術間隔・用量・ターゲティングのほうがはるかに多い原因です。仮説が間違っているという意味ではなく、仮説が説明する部分が全体のなかで占める比重は思ったより小さい、という意味です。

ですから耐性のできないボトックスという表現も正確ではありません。抗体ができにくくなる方向性を持った製剤はあっても、耐性ができない製剤という表現は、根拠より先に進んだ言い方に近いのです。表現ひとつが問題なのではなく、その表現を信じて施術間隔を詰めてしまう判断が問題です。

研究は実際にどんな数字を示しているか

このテーマは研究ごとに結論が分かれやすく、数字をひとつだけ切り取って読むと誤解しやすいところです。方向の違う資料を並べて見てみます。

0.3%対0.3% — 製剤の差は思うほど大きくありませんでした

2022年の資料がとくに重要な理由があります。このレビューは業界からの資金提供を受けていない総合的なレビューでした。それ以前に出た5つの体系的な研究のうち4つが業界の資金提供を受けた研究で、資金提供元の製品に有利な傾向が指摘されたこともあります。

この点を知ると、なぜ研究ごとに結論が違うのかがある程度説明できます。特定の製剤の免疫原性が低いというデータも実際に存在しますが、差がないという研究も少なくありません。資金提供の関係が絡む資料は解釈に注意が必要だという意味であって、どちらか一方が間違っているという意味ではありません。

抗体ができたからといって効かないわけでもありません

2023年のメタ分析の数字をもう一度見てみます。約3万人のうち中和抗体が確認された方が90人で、そのうち実際に治療への反応がなかった例は5人でした。抗体があるということと、効果が失われるということのあいだには、かなりの距離があるという意味です。

美容目的で少量だけ打つ場合であれば、確率はさらに低くなります。この範囲で報告される抗体形成の割合は0.2〜0.4%程度とされています。診察室で耐性を心配していらっしゃる方のほとんどが、実際にはこの確率の外側にいるということです。

ただ、まれだという言葉は、ないという言葉ではありません。1,000人に3人という割合は、繰り返しの施術を長く続けてきた集団であれば十分に出会いうる数字です。ですから免疫の要因をまったく除外しようという話ではなく、確認する順番のなかで後ろに置こうという話です。前のほうにあるより多い原因を飛ばして、いちばんまれな原因から手をつければ、たいていは原因がそのまま残ります。

それでもなぜ製剤のせいだと整理されるのか

数字がこう出ていても、耐性はすなわち製剤の問題だという認識は簡単には消えません。ここにはそれなりの理由があります。

ご相談ではボトックスを、いくつかの選択肢にすばやく整理してご説明することになります。国産か輸入か、一般的な製剤か複合タンパク質を取り除いた製剤か、といった具合です。説明を短くするための整理ですが、この整理を繰り返し聞いていると、ボトックスの結果は製剤の選択で決まるという印象が残ります。

そのうえ製剤は目に見え、名前があり、自分で選べる変数です。一方、施術間隔、累積の用量、注入位置は目に見えず、記録をたどらないと表に出てきません。自分でコントロールできると感じられるほうに関心が向くのは自然なことですが、実際に結果を左右する比重とは別の話です。

よく出会う2つの文

• 私は何が何でも耐性のできないボトックスにします、そのほうがよいので — 前に見たとおり、製剤間で抗体形成の頻度の差は研究によって分かれ、差がないと報告した資料もあります。そのほうがよいという断定を支えるには、根拠が一方に集まっていません。
• 耐性のできないボトックスを打っているから、もっと頻繁でも平気 — この文のほうが危険です。短い施術間隔と大きな累積の用量は、製剤にかかわらずリスク要因に分類されているためです。安心のために選んだはずのものが、実際のリスク要因を増やす根拠として使われる構造になっています。

整理するとこうなります。よく知られているのとは違い、耐性は製剤ひとつで決まる問題ではなく、用量と施術間隔、施術の方法と患者さん側の要因が合わさった結果に近いものです。製剤はそのリストの一行で、残りの行のほうがはるかに長い、というのがこのテーマの核心です。

では何がリスクを上げるのか

ボトックスの耐性の問題は、中和抗体ひとつでは説明できません。知られている誘発要因を整理すると、次のようになります。

表をもう一度ご覧いただくと、ひとつ目に入るものがあります。4つのどの欄にも、どの製剤を使ったかが単独で決める項目はありません。製剤の特性はいくつもの要因のひとつとして入っていて、残りはすべて、どう保管し、どこにどれだけ、どのくらいの頻度で注入したかの問題です。

4つに分けて見てみると

取り扱いと保管は、患者さんが確認しにくい領域です。保管の温度、溶解に使う溶液と方法、振り方によって生じる気泡までがここに含まれます。目に見えない過程なので見過ごされやすいのですが、リストの一行目に挙がっている項目です。

注射の手技は、結果の違いをもっとも直接つくる部分です。筋肉を取り違えると、薬は入ったのに狙った筋肉には作用しきりません。必要以上に多く入れることも、分けて入れるべき場所にまとめて入れることも、いずれもリスク要因に分類されています。

治療のパラメータは3つがひとまとまりです。施術間隔が3か月より短いこと、累積の用量が大きいこと、初回投与後3週間以内にブースター注射が入ることです。この3つは互いにかみ合って動くことが多く、ひとつがずれると残りも一緒にずれる傾向があります。

患者さん側の要因は、変えにくい部分と、確認すればよい部分が混ざっています。個人の免疫の反応性や体質は調節の対象ではありませんが、服用中のお薬と感染の状態は診察で確認できる項目です。以前と違うと感じられたら、この部分に変化がなかったかを一緒に見ていくことが助けになります。

ですから実際の診療では、製剤を変えるよりも施術間隔・単位・注入位置を先に修正するほうが結果につながる場合が多くあります。何を使うかよりも、どのように、どのくらいの頻度で、どなたに使うかのほうが大きく働くという話です。

短い施術間隔と頻回のリタッチが、なぜ問題なのか

上の表でもっともよく引っかかる項目が治療のパラメータです。施術間隔とリタッチは、患者さんご自身が選ぶことになる部分なので、なおさらです。

免疫は繰り返される刺激に反応します

同じ抗原が短い間隔で入り続けると、免疫系がそれを認識して対応する機会そのものが増えます。3か月以上という間隔が基準のように言われる背景がここにあります。3か月未満の間隔が繰り返される状況がリスク要因に分類されているためです。

一度や二度、間隔が短かったことがすぐに問題になるという意味ではありません。問題になるのは短い間隔が習慣になった場合です。

リタッチは構造的にブースターと同じです

初回投与後3週間以内の追加注射は、免疫学的にブースター注射と似たパターンになります。抗体形成のリスク要因のリストにブースターが別に書かれている理由です。

片側の入りが足りない気がして、すぐにもう少し打ちたくなるお気持ちは十分に理解できます。ただ、ボツリヌス毒素は注入直後ではなく時間の経過とともに作用が立ち上がるため、早い時点で判断すると足りないように見えやすいのです。評価の時期をあらかじめ決めておいてそのときに判断すると、追加注射そのものが必要なくなる場合が少なくありません。

耐性が心配でとった選択が、条件をつくります

ここにこのテーマでもっとも皮肉な構造があります。効果が早く抜ける気がすると施術間隔を詰めることになり、足りなく見えるとリタッチをすることになります。その結果、間隔は短くなり、累積の用量は大きくなります。リスク要因のリストの項目が、そのまま積み上がっていくわけです。

耐性が心配でとった行動が、かえって耐性の条件をつくる方向に働きます。そしてこの過程で効果がさらに足りなく感じられると、また間隔を詰めることになります。この輪を断ち切ることが、製剤を変えることより先です。

3か月という数字をどう読むか

ここでひとつ誤解を整理しておくとよさそうです。3か月はそれより短くしないという基準であって、3か月ごとに打たなければならないという予定表ではありません。効果がまだ残っているなら、間隔をもっと長く空けても問題にはならず、むしろ累積の用量という面ではそのほうがよいのです。

カレンダーに次の施術日を先に書き込んでおいて、その日になったら状態と関係なく打つというやり方はおすすめしません。繰り返しの施術を長く続ける方ほど、いま必要かを回ごとに判断し直す習慣が、総量を減らすうえで実質的に働きます。

累積の用量を見る基準

額・眉間・目尻のように少量で終わる部位だけを打つ場合なら、総量の負担は大きくありません。一方、僧帽筋やふくらはぎのように量が多く入る施術、スキンボトックスのように広い範囲に繰り返すことになる施術では、回ごとの単位と累積量を一緒に記録しておいて計画を立てるほうが安全です。避けるべき施術という意味ではなく、施術間隔をよりはっきり守る必要のある条件だという意味です。

効果が落ちたときに確認する順番

順番が大切です。製剤の変更はリストの一行目ではなく、最後の行にあるべきものです。

• 1. 最近の施術間隔が3か月より短くなかったか — 一度ではなく、繰り返し短かったかどうかを見ます。数回分の日付を並べてみると、たいていはすぐに表れます。
• 2. リタッチを習慣のようにしていないか — 初回後3週間以内の追加注射が毎回あったなら、それ自体が確認の対象です。
• 3. 注入位置は合っていたか — 同じエラでも、咬筋の形や厚み、付着する範囲は人それぞれです。額と眉間の筋肉の走行も同じです。位置がずれると、用量と関係なく効果が感じられにくくなります。
• 4. 用量が足りていなかったのではないか — 筋肉が厚く力が強い場合、同じ単位では足りないことがあります。効かないのではなく、少なく入っている状態かもしれません。
• 5. 服用中のお薬や体調が変わっていないか — 筋弛緩薬、一部の抗生物質、抗不整脈薬のように神経筋の伝達に関わる薬剤、感染の状態などがここに当たります。

この順番には理由があります。前の2項目は記録さえあればすぐに確認できます。回ごとの日付を並べ、リタッチの有無を書き込んでみると、耐性を疑う状況なのか、それとも間隔が短かった状況なのかが数分で分かれます。実際、この段階で整理がつく場合がもっとも多くあります。

3番と4番は、診察で直接確認すべき項目です。筋肉の形と厚みは写真や説明だけでは分かりにくく、触診で確認してこそ、いまの筋肉に合う位置と用量が出てきます。ここで少なく入っているのと、効かないのを見分けることになります。この2つは感覚は似ていますが、対応は正反対です。

5番は見落としやすい項目です。施術の条件はそのままなのに結果だけが変わったのなら、変わったのは体のほうかもしれません。その間に新しく始めたお薬があるか、体調不良や感染がなかったかを一緒に確認します。

この5つを整理して調整しても反応が戻らない場合に、そのとき製剤の切り替えを検討します。複合タンパク質を含む製剤で反応がなかった場合に、複合タンパク質を取り除いた製剤に変えて反応が戻ったという報告があるためです。ただしこれは順番のうえで最後のカードであって、最初のカードではありません。

順番を守ることがなぜ大切かは簡単です。製剤だけを変えて施術間隔と注入位置をそのままにすれば、変えた製剤でも同じことが繰り返される可能性が残るためです。

耐性ではないのに、効かないように感じられる場合

上の5つとはまた別の筋があります。間隔も守り、位置も合っていて、用量も十分だったのに、期待した変化が出てこない場合です。このときは施術の問題ではなく、施術が扱う対象といまの問題がずれている状況かもしれません。

動的なしわと、固定されたしわは違います

ボトックスは筋肉の力を減らす薬です。ですから表情をつくったときに折り込まれる動的なしわによく作用します。一方、じっとしていても刻まれているしわは、筋肉だけの問題ではありません。皮膚そのものの折れ込みと真皮の変化が一緒に関わっています。

はじめの数回は満足していたのに、ある時点から足りなく感じられる場合の相当数がここに当たります。同じ部位でもしわの性質が変わっているのであって、薬が効かなくなったわけではありません。

確認する方法は難しくありません。表情を完全にゆるめたときに、その場所に線が残っているかをご覧いただければよいのです。ゆるめると消える線ならボツリヌス毒素が扱う領域に近く、ゆるめても残る線なら、筋肉以外の要因も一緒に関わっているという意味です。この場合、用量を上げるだけでは望むほど変わりにくいところです。

問題の層が変わった場合

エラのボトックスでフェイスラインがよく整っていた方が、数年後に同じ施術に満足できなくなる場合があります。このとき確認したいのは、いまフェイスラインをぼやけさせている原因が今も筋肉のボリュームなのかという点です。時間が経つにつれて皮膚と皮下組織のゆるみのほうが比重を占めるようになる場合があり、その状態ではボツリヌス毒素の用量を上げても望む変化が出にくくなります。

この区別ができていないと、対応がずれます。ゆるみが主な原因なのに用量を上げると、効果は大きく変わらないまま累積の用量だけが増える結果になります。

エイブル皮膚科ではこうした場合、層を分けて手段を決めます。SMAS層を狙うウルセラプライム(高密度焦点式超音波)、真皮と皮下全体のタイトニングを扱うデンシティ(シーケンシャル高周波)、脂肪層のボリュームを扱うオンダ(マイクロ波)、コラーゲンの刺激と鎮静を併せて見るオレウェーブ、へこんだ場所を支えるフィラーのなかから、いまの原因がある層に合うものを選びます。反応と持続の期間には個人差があります。

期待値が育った場合

それほど多くはありませんが、実際にある場合です。初回の施術前の状態と比べればはっきり変わっているのに、比べる対象がいつの間にか施術直後のいちばんよかった時点に変わっている場合です。この場合には、薬を変えるよりも何と比べているのかを先に合わせることが会話の出発点になります。

まとめると、効かない感覚の原因を製剤に探しに行く前に、いま問題がどの層にあるのかを先に確認する必要があります。

エイブル皮膚科で見ている順番

ボトックスの効果が以前のようではないというお話でいらっしゃった場合、製剤の話を先に持ち出すことはありません。確認する項目が先にあり、その結果によって次の計画が決まります。

• これまでの施術歴 — 回ごとの日付と施術間隔、部位、単位、リタッチの有無を整理します。この段階で原因が表れる場合がもっとも多くあります。
• 注入位置の再確認 — 筋肉の形と厚み、付着する範囲を直接確認し、いまの筋肉に合う位置と深さを決め直します。
• 最小有効量と分割注射 — 必要な分を分けて、正確な場所に入れることを基本に置いています。用量を増やすのは、位置と層を確認したあとの話です。
• 取り扱いの標準化 — 保管と溶解、気泡を減らす過程と注射の手技を一定に保ちます。
• 服用中のお薬と体調 — 神経筋の伝達に関わりうる薬剤とコンディションの変化を併せて確認します。

製剤については次のようにご案内しています。複合タンパク質を含む製剤も取り除いた製剤もどちらも使用でき、短い施術間隔がやむをえない状況や、総量の大きい施術、広い範囲に繰り返す施術では後者を選択肢に挙げることもあります。ただしそれがもっと頻繁に打ってよいという意味ではありません。製剤にかかわらず、施術間隔と累積の用量の基準は同じように適用します。

そして評価の時期を先にお約束します。施術直後ではなく、決めた時点で一緒に確認し、そのときに調整します。この約束があると、足りなく見える時期に急いで追加注射をしてしまう状況を減らすことができます。効果の程度と持続の期間には個人差があります。

最後に一文で整理すると、耐性は製剤の問題というよりも用量と施術間隔、施術の方法と患者さん側の要因が合わさった結果に近いものです。耐性がご心配でしたら、製剤を選ぶ前に、施術間隔、リタッチの習慣、注入位置と用量の設計を先に点検してみられることをおすすめします。

診察から施術まで

皮膚科専門医が直接診察して原因となっている層を確認し、機器とパラメータを決めたうえで同じ専門医が施術まで続けて行います。カウンセラーが施術を勧める仕組みではありません。

回数・間隔・維持の時期・費用は、初回の施術前に一緒に決めます。